Affaires réglementaires

Martina Feichter a étudié la biologie avec une spécialité pharmacie à Innsbruck et s'est également immergée dans le monde des plantes médicinales. De là, il n'était pas loin d'autres sujets médicaux qui la captivent encore à ce jour. Elle a suivi une formation de journaliste à l'Académie Axel Springer de Hambourg et travaille pour depuis 2007 - d'abord en tant que rédactrice et depuis 2012 en tant que rédactrice indépendante.

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La recherche de nouveaux principes actifs contre certaines maladies ou affections est fastidieuse et ne se termine pas toujours par un succès. Sur 5 000 à 10 000 espoirs qui sont testés dans les laboratoires de recherche des laboratoires pharmaceutiques, en moyenne un seul finit médicament fini en pharmacie. Et il y a une moyenne de 13,5 ans entre les deux.

Rechercher la "cible"

Avant même d'effectuer des tests avec de nouvelles substances, les chercheurs réfléchissent aux propriétés de la substance en question et à la réaction qu'elle devrait déclencher dans l'organisme. Il peut s'agir, par exemple, d'abaisser la tension artérielle, de bloquer une certaine substance messagère ou de libérer une hormone.

À cette fin, les chercheurs recherchent une « cible » appropriée, c'est-à-dire un point d'attaque dans le processus de la maladie, auquel un ingrédient actif peut se fixer et ainsi influencer positivement le processus de la maladie. Dans la plupart des cas, la cible est une enzyme ou un récepteur (point d'ancrage sur les cellules pour les hormones ou d'autres substances messagères). Parfois, le patient manque également d'une certaine substance. Puis il devient vite évident que le médicament que vous recherchez doit pallier cette carence. Un exemple bien connu est l'insuline chez les personnes atteintes de diabète (diabète sucré).

Recherche de l'ingrédient actif

Dès qu'une cible est déterminée, les scientifiques recherchent un principe actif pouvant agir sur le point d'attaque choisi (screening). Cela signifie généralement : tester, tester, tester. Jusqu'à 300 000 substances différentes sont examinées chaque jour pour leur adéquation (criblage à haut débit = HTS). Parmi celles-ci, environ chaque 200e à 1000e substance montre en fait un effet sur la cible sélectionnée, même si parfois seulement un très petit. Un tel coup est appelé "coup".

Les substances d'essai sont pour la plupart produites chimiquement, c'est-à-dire synthétiquement. Depuis quelque temps déjà, les substances génétiquement modifiées gagnent également en importance. Ils sont obtenus à l'aide de cellules génétiquement modifiées (telles que certaines bactéries) et constituent la base des produits biopharmaceutiques (médicaments biologiques).

optimisation

Dans la plupart des cas, les "hits" trouvés doivent encore être optimisés. Parfois, par exemple, l'efficacité d'une substance peut être augmentée si sa structure est légèrement modifiée. Dans ces expériences, les scientifiques travaillent souvent avec des simulations informatiques, à l'aide desquelles l'effet d'un changement chimique sur la substance peut être estimé à l'avance. Si le pronostic est bon, la substance est ajustée dans la vraie vie, c'est-à-dire en laboratoire. Leur effet sur la cible est ensuite réexaminé.

De cette façon, les chercheurs améliorent progressivement une nouvelle substance active, ce qui prend généralement plusieurs années.Dans le meilleur des cas, ils finiront par atteindre le point où la substance est prête pour l'étape suivante : une demande de brevet est déposée puis soumise à des études précliniques en tant que prétendu principe actif.

Études précliniques

Dans la phase de développement préclinique (préclinique), le candidat-médicament est testé dans des tubes à essai (par exemple sur des cultures cellulaires) et sur des animaux. D'une part, cela implique des problèmes pharmacologiques, par exemple ce qu'il advient de la substance dans les cellules ou dans un organisme entier :

• Comment est-il reçu ?
• Comment est-il distribué dans le corps ?
• Quelles réactions déclenche-t-il ?
• Sera-t-il modifié ou démantelé ?
• sera-t-il éliminé ?

D'autre part, les scientifiques étudient exactement quel effet la substance a sur la cible, combien de temps elle dure et quelle dose est nécessaire pour cela.

Mais surtout, les études précliniques servent à répondre aux questions sur la toxicité (toxicité) du candidat médicament. La substance est-elle toxique ? Peut-il causer le cancer ? Est-il capable de changer les gènes ? Cela peut-il nuire à un embryon ou à un fœtus?

De nombreux candidats médicaments échouent aux tests de toxicité. Seules les substances qui réussissent tous les tests de sécurité sont autorisées à entrer dans la prochaine phase de développement avec des études sur l'homme (études cliniques).

Dans la mesure du possible, les tests précliniques sont réalisés dans des éprouvettes, par exemple sur des cultures cellulaires, des fragments cellulaires ou des organes humains isolés. Cependant, certaines questions ne peuvent trouver de réponse que dans des tests sur un organisme vivant - et des expérimentations animales sont nécessaires pour cela.

Etudes cliniques

Le candidat-médicament est testé sur l'homme pour la première fois dans des études cliniques. On distingue trois phases d'études qui se complètent :

• Phase I : Le candidat-médicament est testé sur quelques volontaires sains (sujets de test).
• Phase II : Elle est suivie de tests sur quelques personnes malades (par exemple sur des patients hypertendus si le candidat-médicament doit devenir un nouvel antihypertenseur).
• Phase III : Désormais, le test est réalisé sur un grand nombre de personnes malades.

Chaque phase d'étude doit être approuvée au préalable par les organismes responsables : d'une part, cela inclut l'autorité nationale responsable - selon le candidat-médicament, soit l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM) soit l'Institut Paul Ehrlich (PEI ). D'autre part, toute étude clinique nécessite l'autorisation d'un comité d'éthique (composé de médecins, d'avocats, de théologiens et de profanes). Cette procédure vise à protéger au mieux les participants à l'étude.

Le fabricant pharmaceutique qui a développé le candidat-médicament peut mener lui-même les études cliniques. Ou il engage une « organisation de recherche clinique » (CRO) pour le faire. Il s'agit d'une entreprise spécialisée dans la réalisation d'études cliniques.

Études de phase I

En général, 60 à 80 adultes en bonne santé qui se sont portés volontaires pour cet acte agissent en tant que personnes test dans la phase I. Après une explication complète et le consentement des participants à l'étude, ils ne reçoivent initialement qu'une petite quantité d'ingrédient actif.

Dans un maximum de 30 tests consécutifs, les scientifiques vérifient si les résultats des tests dans le tube à essai et sur les animaux peuvent également être transférés à l'homme - c'est-à-dire si l'ingrédient actif est absorbé, distribué, converti et excrété à nouveau comme il le ferait dans la phase préclinique. Tests déterminés. De plus, il est étudié dans quelle mesure les personnes testées tolèrent le candidat médicament.

Comprimé, seringue ou pommade ?

Après avoir terminé avec succès la phase I, ce qu'on appelle la galénique entrent en jeu : les scientifiques travaillent maintenant sur le « conditionnement » optimal du principe actif - doit-il être administré dans la veine sous forme de comprimé, de gélule, de suppositoire, de seringue ou d'infusion ?

La réponse à cette question est très importante : la forme posologique a une influence majeure sur la fiabilité, la rapidité et la durée pendant lesquelles l'ingrédient actif peut remplir sa tâche dans l'organisme. Il affecte également le type et la gravité des effets secondaires possibles. Certains principes actifs sont bien mieux tolérés en injection que lorsqu'ils pénètrent dans l'organisme sous forme de comprimés via le tractus gastro-intestinal.

De plus, des experts galéniques vérifient si et quelles substances auxiliaires doivent être ajoutées à la nouvelle préparation. Par exemple, quelque chose qui améliore le goût du médicament ou agit comme support ou conservateur.

Vous pouvez en savoir plus sur la recherche du bon « emballage » pour un nouvel ingrédient actif et pour les matériaux auxiliaires appropriés dans l'article Galénique - Fabrication de produits pharmaceutiques.

Études de phase II et de phase III

Après les sujets sains en phase I, c'est au tour des malades de la phase II de tester le candidat médicament :

• Phase II : Ici, le nouveau candidat médicament est testé sur principalement 100 à 500 patients. L'accent est mis sur l'efficacité, le dosage optimal et la tolérance de la préparation.
• Phase III : Les mêmes contrôles sont effectués ici qu'en Phase II, mais sur significativement plus de patients (plusieurs milliers). De plus, une attention particulière est accordée aux interactions possibles avec d'autres médicaments.

Dans les deux phases, différents traitements sont comparés les uns aux autres : seuls certains patients reçoivent la nouvelle préparation, les autres reçoivent soit un médicament standard habituel ou familier, soit un placebo - une préparation qui ressemble exactement à la nouvelle mais qui n'en contient pas. ingrédient actif (médicament factice) . En règle générale, ni le patient ni le médecin traitant ne savent qui reçoit quoi. De telles "études en double aveugle" sont conçues pour empêcher les espoirs, les craintes ou les attitudes sceptiques des médecins et des patients d'influencer le résultat du traitement.

Accorder l'approbation

Même si un nouveau médicament a passé avec succès toutes les études et tests requis, il ne peut pas simplement être vendu. Pour ce faire, l'entreprise pharmaceutique doit préalablement demander l'approbation du médicament à l'autorité compétente (voir ci-dessous : Options d'approbation). Celui-ci vérifie soigneusement tous les résultats de l'étude et, dans le meilleur des cas, autorise le fabricant à mettre le nouveau médicament sur le marché.

Phase IV

Même après l'approbation d'un médicament, les autorités et l'entreprise pharmaceutique gardent un œil sur la nouvelle préparation, par exemple en ce qui concerne les effets secondaires rares. Il s'agit d'effets indésirables qui surviennent chez moins de 1 patient traité sur 10 000 et qui sont donc difficilement détectables dans les phases d'étude précédentes (avec des groupes de patients plus restreints). Les médecins sont tenus de signaler tout effet secondaire imprévu d'un médicament.

Si nécessaire, l'autorité compétente en matière de réception demandera alors au fabricant de signaler ces effets secondaires nouvellement découverts dans la notice d'emballage. Cependant, il peut également émettre des restrictions d'utilisation : si, par exemple, des effets secondaires rares mais graves dans la région rénale ont été découverts, les autorités peuvent ordonner que le médicament ne puisse plus être utilisé chez les personnes atteintes de maladies rénales existantes.

Dans des cas extrêmes, les autorités peuvent retirer complètement l'approbation d'un médicament si, au fil du temps, des risques inacceptables sont apparus de son utilisation. Parfois, le fabricant retire alors volontairement un tel produit du marché.

Les médecins utilisent également des journaux pour enregistrer les effets du nouveau médicament dans la vie quotidienne de leurs patients. Le fabricant utilise les résultats de telles études d'observation, par exemple, pour améliorer le dosage ou la forme galénique de la préparation.

Parfois, la pratique quotidienne montre également que l'ingrédient actif aide contre d'autres maladies. Le fabricant poursuit ensuite généralement les recherches dans ce sens - avec de nouvelles études de phase II et III. En cas de succès, il peut également demander l'agrément pour cette nouvelle indication.

Options d'approbation

En principe, une entreprise pharmaceutique peut demander l'approbation d'un nouveau médicament soit pour l'ensemble de l'UE, soit pour un seul État membre :

Processus d'approbation centralisé

L'approbation du médicament est demandée ici directement auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les autorités de réception des États membres de l'UE participent également au test ultérieur. Si la demande est approuvée, la préparation peut être vendue n'importe où dans l'UE. Ce processus d'approbation dure en moyenne un an et demi et est obligatoire pour certains médicaments (par exemple pour les préparations biotechnologiques et pour les médicaments anticancéreux contenant de nouveaux principes actifs).

Processus d'approbation nationale

La demande d'agrément est soumise aux autorités nationales et donc uniquement dans le pays concerné. En Allemagne, l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM) et l'Institut Paul Ehrlich (PEI) en sont responsables. Le BfArM s'occupe de la majorité des produits pharmaceutiques humains, le PEI s'occupe des sérums, des vaccins, des allergènes de test, des sérums et des antigènes de test, du sang et des produits sanguins, des tissus et des médicaments pour la thérapie génique et la thérapie cellulaire.

Approbation de médicaments dans plusieurs pays de l'UE

De plus, il existe deux autres options si une entreprise pharmaceutique souhaite obtenir une approbation dans plusieurs pays de l'UE :

• Procédure décentralisée : Dans une « Procédure Décentralisée » (DCP), un laboratoire pharmaceutique peut demander l'agrément national d'un nouveau médicament dans plusieurs pays de l'Espace Economique Européen en même temps.
• Procédure de Reconnaissance Mutuelle : Si un médicament dispose déjà d'une autorisation nationale dans un pays de l'Espace Economique Européen, celle-ci peut être reconnue par d'autres Etats membres dans le cadre de la « Procédure de Reconnaissance Mutuelle » (MRP).

La demande d'approbation d'un nouveau médicament coûte très cher aux entreprises pharmaceutiques. Par exemple, le traitement d'une demande d'approbation d'un tout nouveau principe actif à l'EMA coûte environ 260 000 euros dans le cas le plus simple.

Homologation standard

Certains médicaments sont mis en vente via une autorisation standard : il ne s'agit pas de préparations nouvellement développées, mais de celles dont la fabrication est basée sur certaines monographies stipulées par le législateur. En outre, ces médicaments ne doivent présenter aucun danger pour l'homme ou l'animal. Dans une monographie (par exemple pour les suppositoires de paracétamol 250 mg), entre autres, la composition et le dosage de la préparation en question sont définis avec précision - tout comme le domaine d'application.

Si toutes ces exigences sont respectées, le fabricant n'a pas à demander sa propre approbation individuelle de médicament. Cela lui permet de mettre des médicaments sur le marché à un prix très abordable. Des approbations standard existent pour les comprimés de charbon (250 mg), les collyres et les solutions d'atropine à diverses concentrations, ainsi que les suppositoires de paracétamol et les comprimés d'acide acétylsalicylique à divers dosages.

Les pharmaciens, par exemple, sont également autorisés à préparer une solution saline selon les instructions de la pharmacopée concernée, puis à la vendre. Cependant, vous devez indiquer l'utilisation d'une telle approbation standard à l'autorité d'approbation et à l'autorité de l'État responsable.

Autres façons d'obtenir des approbations de médicaments

Dans l'UE, en plus de la procédure d'approbation conventionnelle, il existe également des options pour mettre un nouveau médicament à disposition plus tôt que d'habitude. Ce ne sont pas que des approbations rapides. Au contraire, des tentatives sont faites de diverses manières pour s'assurer que les personnes concernées peuvent bénéficier des ingrédients actifs même sans l'approbation traditionnelle des médicaments. Les experts parlent de voies dites adaptatives :

Programmes d'usage compassionnel

Ici, des patients très spécifiques reçoivent des médicaments qui sont encore en cours d'essais cliniques. Le prérequis est qu'il n'y ait plus d'autre option thérapeutique et que le patient ne puisse pas participer à une étude correspondante sur ce médicament. Ces exemptions doivent être demandées séparément pour chaque patient.

Agrément conditionnel pour les médicaments

C'est, pour ainsi dire, une approbation rapide. Les tests stricts d'efficacité et de sécurité ne doivent pas nécessairement être présents dans la mesure habituelle. Cependant, certaines conditions s'appliquent :

• L'approbation conditionnelle du médicament est limitée dans le temps.
• Le fabricant doit fournir les documents manquants nécessaires à l'approbation régulière du médicament

L'approbation conditionnelle est utilisée, par exemple, en cas de pandémie afin de fournir rapidement un médicament approprié contre la maladie infectieuse.

Approbation dans des circonstances exceptionnelles

Cette voie spéciale est disponible, par exemple, pour les maladies rares. Étant donné qu'il y a très peu de personnes malades, il n'est pas possible pour l'entreprise pharmaceutique de soumettre la quantité de données par ailleurs nécessaire pour examen. Avec cette approbation de médicament, cependant, le fabricant doit généralement vérifier chaque année s'il existe de nouvelles données et découvertes.

Approbation accélérée du médicament (évaluation accélérée)

Les documents d'approbation sont vérifiés et évalués plus rapidement par le comité EMA responsable - au lieu des 210 habituels en 150 jours. Cette voie est possible s'il existe un principe actif prometteur contre une maladie qui n'a pas pu être traitée correctement jusqu'à présent.

Médicaments prioritaires (PRIME)

Dans de tels cas où un besoin n'est toujours pas satisfait, l'EMA et le fabricant du médicament peuvent travailler ensemble très tôt, même lors des premiers tests. De cette façon, les experts peuvent évaluer l'efficacité et la sécurité à un stade précoce et engager d'autres procédures plus rapidement si le médicament s'avère prometteur.

Examen continu (examen continu)

Dans le cas de médicaments et de vaccins dont le besoin est urgent, l'EMA peut - comme déjà indiqué - approuver "sous conditions" les ingrédients actifs ou travailler avec les fabricants à un stade précoce avant l'approbation finale. Dans les cas importants, le processus d'examen continu commence avant ces approbations. Les experts évaluent les données existantes avant que le fabricant ne puisse soumettre tous les documents autrement pertinents pour approbation. De plus, ils vérifient en permanence tous les nouveaux résultats obtenus à partir d'études ultérieures.

Par exemple, l'EMA a appliqué le processus d'examen continu à l'approbation conditionnelle du médicament viral remdesivir pendant la pandémie de coronavirus. Dans le cadre du processus d'approbation des vaccins corona, les experts ont également vérifié les résultats déjà disponibles puis obtenus lors des études de phase III en cours.

Médicaments pour enfants

Les nouveaux médicaments font généralement l'objet de plusieurs études avant d'être autorisés sur le marché. Pendant longtemps, cependant, un groupe de patients a reçu moins d'attention dans la recherche : les enfants et les adolescents. Pour le traitement des mineurs, la posologie d'un médicament testé chez l'adulte était souvent simplement réduite.

Depuis 2007, cependant, chaque nouveau médicament dans l'UE doit être testé sur des mineurs dans des études de phase II et III s'il doit être utilisé plus tard dans ce groupe d'âge. Les tests sur les enfants ou les adolescents ne sont souvent démarrés qu'une fois les études de phase II sur les adultes terminées avec succès. Un groupe distinct d'experts de l'Agence européenne des médicaments EMA, le comité pédiatrique, décide des détails.

Les tests d'admission sur les mineurs ont du sens car le corps des enfants et des adolescents réagit souvent différemment à une drogue que celui des adultes. L'efficacité et la tolérance peuvent donc être différentes. La posologie doit donc généralement être adaptée pour les mineurs. Dans de nombreux cas, une forme d'administration différente est requise pour les médicaments pour enfants - comme des gouttes ou une poudre au lieu des gros comprimés que reçoivent les patients adultes.

Médicaments à base de plantes

Lors du développement de nouveaux médicaments à base de plantes (agents phytothérapeutiques), la preuve de l'efficacité, telle que prescrite sous forme d'études cliniques, est difficile :

Alors que les médicaments chimiques ne contiennent généralement pas plus d'une ou deux substances pures, chaque plante produit un mélange de substances actives. La plupart du temps, ce mélange varie également selon les différentes parties de la plante. Par exemple, l'herbe d'ortie peut affecter les reins, tandis que la racine d'ortie peut affecter le métabolisme hormonal de la prostate. De plus, ces mélanges d'ingrédients actifs varient fortement selon l'origine et la préparation de la plante, ce qui influe également sur l'efficacité.

En 1978, un groupe d'experts, la Commission E, a été créé pour clarifier ces questions. Ceux-ci contiennent les informations connues à l'époque sur la composition, les effets et les effets secondaires possibles des différentes plantes médicinales.

Étant donné que les monographies de la Commission E n'ont pas été mises à jour depuis 1994, les monographies du « Committee on Herbal Medicinal Products » (HMPC) sont utilisées à la place. Il s'agit du comité de l'Agence européenne des médicaments responsable des médicaments à base de plantes. Il s'occupe de l'évaluation scientifique de ces médicaments.

Une distinction doit être faite entre les médicaments traditionnels à base de plantes et les médicaments modernes à base de plantes : au lieu de l'approbation, l'enregistrement est requis. Plus à ce sujet dans la section suivante.

Inscription au lieu d'admission

Les médicaments traditionnels à base de plantes ainsi que les préparations homéopathiques sont exemptés de l'obligation de licence en tant que médicaments de « thérapies spéciales ». Au lieu de cela, vous devez vous inscrire :

Pour cela - comme pour l'approbation des médicaments "normaux" - la preuve de l'innocuité et de la qualité pharmaceutique appropriée du médicament homéopathique ou traditionnel à base de plantes doit être apportée.

Dans le cas des médicaments traditionnels à base de plantes, l'effet ou l'efficacité pharmacologique doit également être démontré de manière plausible - en utilisant ce que l'on appelle des preuves traditionnelles. Cela signifie que le fabricant doit utiliser des informations bibliographiques pour prouver, entre autres, que le médicament traditionnel à base de plantes est utilisé à des fins médicales dans l'UE depuis au moins 30 ans, dont au moins 15 ans.

Les études cliniques pour prouver l'efficacité, telles que prescrites par l'autorisation de mise sur le marché classique, ne sont cependant pas nécessaires pour l'homéopathie ni pour les plantes médicinales traditionnelles pour qu'une entreprise puisse les vendre.

Contrairement aux médicaments traditionnels en médecine conventionnelle, les remèdes alternatifs manquent généralement de preuves scientifiques approfondies de leur efficacité, d'autant plus qu'aucun processus d'approbation de médicament fastidieux n'est requis.

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